绘制我们身体地图的革命性方法正在帮助治愈致命疾病

蒂埃里·诺德曼 当他接到紧急电话时，他正在瑞士巴塞尔大学医院担任皮肤科医生，第一次上夜班。一名病人被送进来，他对药物产生了严重反应，整个外层皮肤都被破坏了。诺德曼的工作是通过活检来确认诊断，但情况已经很清楚了：他们已经失去了皮肤的保护屏障，很容易受到感染和脱水。

“这是一个非常糟糕的组合，”他说。

医务人员立即采取行动，隔离患者以降低感染风险，并给他们提供抗体，以阻止杀死皮肤细胞的免疫级联反应。

但这没有用。病人死了——大约三分之一患有这种痛苦病症的人也死了。 “原因是没有人真正了解发生了什么，”诺德曼说。 “每个人对待它的方式都不一样。”

这次经历给他留下了疑问。为什么有些人对普通药物会有如此强烈的致命反应，而另一些人却没有？他们的皮肤细胞到底发生了什么？

为了找到答案，诺德曼开发了一套新兴技术，这些技术可以以惊人的细节研究人体组织，精确定位位于我们器官三维结构中的患病细胞。

这些被称为空间多组学的技术正在揭示这些细胞的分子机制出了什么问题，它们促使诺德曼开发出一种新方法来解决以前无法治愈、危及生命的疾病。它们还可能带来一系列针对其他疾病（包括癌症）的新疗法，并开创精准医学的新时代。

病理性皮肤

现代医学花了两个世纪的时间来仔细观察，试图理解为什么我们的身体有时会出现如此严重的问题。我们已经学会将疾病追溯到心脏和肺等器官，这些器官由组织组成，细胞由细胞组成，而细胞是由 DNA、RNA 和蛋白质等大量生物分子构成的。

每个级别对于真正理解特定条件都很重要。以心脏为例：心脏骤停是指心脏停止跳动，这看起来很简单，但要理解它发生的原因就需要观察血压、血管狭窄、心脏内的电传导和许多其他过程。

对于诺德曼来说，谜团在于皮肤——以及是什么导致皮肤突然、灾难性地脱落。

诺德曼的病人所患的病症称为中毒性表皮坏死松解症（TEN）。虽然这种情况很少见，但也很残酷，可以在服用某些抗生素或抗癫痫药物等日常药物后开始。由于无人完全了解的原因，免疫系统会做出剧烈反应。皮肤变红、起水泡并且剧烈疼痛。 “只需用拇指在红色处移动，就可以剥掉皮肤，”诺德曼说。 “在 48 小时内，也许更长一点，这些病人就脱掉了皮肤。”

其影响是危及生命的。即使人们幸存下来，他们也常常会留下慢性并发症。

“但我在这些患者身上看到最多的是恐惧，”诺德曼说。 “这些患者对他们服用的每一种药物都感到害怕。”观察到导致 TEN 的治疗没有明显的模式。尽管包括亚洲人和黑人在内的一些人群的风险显着升高诺德曼说，“几乎任何人都可能发生这种情况”。

他怀疑可行的治疗方法（如果存在的话）就位于皮肤深处。但在这里，他发现自己遇到了一个困扰医学研究人员数十年的问题：即使在单个器官或组织内，并非所有细胞都是相似的。两个相邻的细胞可以表现不同，产生不同的蛋白质和化学信号组合。这意味着少数出现故障的细胞可能会对整个器官造成连锁损害。

癌症研究人员多年来已经知道这一点。他们谈论“肿瘤微环境”——即肿瘤即使在显微镜下也是不均匀的。 “癌症浸润边缘或前缘发生的情况可能与肿瘤中心部分发生的情况不同，”Frank Sinicrope 说明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的肿瘤学教授。

但标准实验室工具很难解决这些细胞间的差异。对组织中的蛋白质或 RNA 进行采样的分析通常会将数百个细胞混合在一起，以获得足够大的样本。结果有点像冰沙，研究人员可以用它来研究数千种蛋白质或其他分子。

然而，研究人员仍然能够发现的关键变化隐藏在混乱之中。信号是存在的，但科学家无法说出它发生在哪里。

还有另一种研究患病细胞的方法：逐个观察它们。这在 2010 年代成为可能，当时研究人员学会了分离单细胞并对其整个基因组进行测序。 “我们可以确定存在一些我们以前不了解的细胞群，”J. Michelle Kahlenberg 说， 安娜堡密歇根大学风湿病教授。

但有一个问题。这些方法将细胞从它们的环境中剥离出来。一旦从它们的组织中取出，就不可能知道每一个都来自哪里，或者它可能如何影响它的邻居，以及异常行为如何传播。

但现在，新一代工具正在恢复这种背景。

逐个细胞

这些技术统称为空间多组学，构建了组织或器官的三维图谱。这有助于研究人员识别患病或异常细胞并在分子水平上对它们进行分析。

卡伦伯格说：“我们正处于真正理解生物学的边缘，这将彻底改变我们安全治疗各种危及生命的疾病的能力。”

术语“多组学”是指同时研究多个生物系统的实践：基因（通过基因组学）、RNA（通过转录组学）、蛋白质（通过蛋白质组学）等等。每一个都提供了关于细胞如何运作的不同视角。

空间多组学更进一步，在分子分析中增加了高分辨率成像，使科学家能够构建生命系统的详细地图——不仅包括存在哪些分子，还包括它们在哪里以及它们如何在空间中相互作用。

安德烈亚斯·蒙德丹麦哥本哈根大学的研究人员帮助开发了诺德曼后来用来拆解 TEN 的方法，他将其称为深度视觉蛋白质组学。 Mund 团队在 2022 年描述了其技术，并分四个阶段展开。

它从活检开始：将一小块组织固定在福尔马林中并包埋在石蜡中，然后切成微米薄的切片。这些被染色以突出显示特定的分​​子。

然后事情就会变得更加精确。蒙德的团队使用高分辨率显微镜和人工智能图像分析来创建详细的组织数字图，显示每个细胞的边界并标记那些看起来异常的细胞。

然后，激光解剖显微镜将标记的细胞逐个切下，追踪它们在原始组织中的位置。每个细胞都被分解，其组成蛋白质被粉碎并通过质谱法进行分析，这是一种以令人难以置信的精度称量分子的方法。 “我们使用市场上最新、最好的产品，”蒙德说。他们的质谱仪非常灵敏，可以检测出相当于大型喷气式飞机与载有苍蝇的大型喷气式飞机的重量差异。

结果是一个强大的分子图谱：每个细胞及其所含蛋白质的概况。至关重要的是，它使研究人员能够比较健康和异常细胞，并检测以前看不见的功能障碍模式。

在七月份发表的一篇论文中，蒙德和他的同事研究了一种胰腺癌，其中肿瘤是由胰腺内的独特病变形成的，但并非所有这些病变都会发展为肿瘤。 “为什么它们如此不同？分子差异是什么？”蒙德问道。

为了找到答案，他们分析了 5 名患有这种癌症的人和 10 名无癌症器官捐献者的细胞中的 8000 多种蛋白质。即使在显微镜下看起来正常的细胞也显示出癌症患者肿瘤发展的早期迹象：炎症、代谢重新布线和其他应激标志物。 “表面之下已经发生了很多事情，”蒙德说。

他和他的团队认为，他们的工作可能会产生用于早期检测的生物标志物，这是针对最致命的癌症之一的重要一步。

深度视觉蛋白质组学只是这组新技术的一部分，每一项技术都旨在逐个细胞地揭示疾病的空间故事。

空间多组学

另一种追踪细胞内部发生情况的有前途的方法是观察其 RNA。

RNA 在基因表达中起着关键作用。基因将指令存储在 DNA 中，但为了对它们起作用，细胞首先将该信息转录到 RNA 上。由此产生的 RNA 然后指导蛋白质的产生，这是基因表达的主要结果。通过检查细胞中存在哪些 RNA 分子（称为转录组），科学家可以了解细胞的状况，包括在任何给定时间它试图做什么或应对什么。

空间转录组学涉及绘制组织中的细胞图谱，然后研究它们各自的转录组。 “我认为，空间转录组学将我们带到了一个新的水平，”卡伦伯格说。

7 月，Ernst Lengyel 领导的研究人员 芝加哥大学利用空间转录组学开发了一种潜在的卵巢癌治疗方法。他们专注于一组称为癌症相关成纤维细胞的细胞，它们有助于肿瘤生长。已知这些细胞会对一种名为 NNMT 的酶做出反应。利用空间转录组学，他们发现这种反应导致成纤维细胞释放化学物质，抑制免疫系统，从而保护癌症。这一见解促使团队创建了一种 NNMT 抑制剂，该抑制剂在小鼠体内能够使免疫系统发挥作用并减少肿瘤的生长。

Sinicrope 说，转录组学和蛋白质组学是互补的，因为它们提供了有关细胞的不同类型的信息。 “RNA 为我们提供了更多途径和特征。”

现在，一些研究人员正试图将两者结合起来，以更全面地了解患病组织中发生的情况。八月，Lengyel 和他的同事使用空间转录组学和蛋白质组学 绘制出卵巢肿瘤的变化，从而识别出 16 个潜在的药物靶点——其中两个已在小鼠身上显示出希望。

与此同时，在地球另一端的马克斯·普朗克生物化学研究所，诺德曼正在利用空间蛋白质组学来破解“十大”之谜。

新疗法

诺德曼从瑞士的岗位抵达德国马丁斯里德，带着蒙德研究疾病的新方法和一个装满 10 岁患者皮肤样本的抽屉。在跟踪 Mund 团队对卵巢癌的研究后，他和他的同事试图了解导致 TEN 皮肤脱落的潜在机制。

深层视觉蛋白质组学揭示了一个引人注目的模式。在 10 名患者的免疫细胞中，一种称为干扰素途径的分子系统严重过度活跃。 “我一生中从未见过如此清晰的画面，”诺德曼说。

通常，干扰素是由细胞响应病毒感染而产生的。它们促使其他细胞激活其抗病毒防御。但在诺德曼的十名患者中，没有病毒：干扰素反应是一个错误，导致免疫系统破坏他们皮肤的外层。

研究小组发现，一种名为 JAK/STAT 的信号通路正在驱动细胞产生干扰素。

令人兴奋的是，已经有药物可以阻断这一信号通路，因为它与其他炎症性疾病有关，例如类风湿性关节炎和特应性皮炎，因此它们也可以对 TEN 起作用。 “很酷的是，已经有抑制剂了，”诺德曼说。

在晁吉的帮助下 在中国福州的福建医科大学，诺德曼于 2023 年启动了首次人体试验。他们治疗了 7 名患者，30 天后他们都还活着，没有任何副作用，研究的持续时间。一名男子失去了 35% 的外皮，16 天内几乎全部长回来；该治疗阻止了所有患者的细胞死亡并促进了皮肤的再生。

尽管这不是一项对照研究，因为研究小组不想给十名患者服用安慰剂，诺德曼现在正试图让一家制药公司开展全面的临床试验。

TEN第一次得到有效治疗。诺德曼和他的同事的工作生动地说明了空间多组学的潜力。与几年前相比，这是一个巨大的飞跃，当时医生被迫将 10 名患者基本上视为严重烧伤患者：给他们输液、消炎药和止痛药。

“我个人的观点是，两到三年后，这将成为这种疾病的标准治疗方法，”诺德曼说。

空间多组学技术在研究和临床中广泛应用还需要一段时间。通过空间多组学运行几百个样本可能会花费数百万美元。但一些医院已经对这种新方法下了很大的赌注。

梅奥诊所建立了空间多组学核心 进行此类分析。那里的研究人员希望更好地了解动脉粥样硬化斑块，这是心脏病的一个主要因素，通过弄清楚它们的许多组成细胞在做什么。

同样，糖尿病可以通过影响肠道内壁细胞而引起肠道并发症，因此识别最容易受到此类损害的细胞将是预防糖尿病的关键一步。

空间多元组学核心的领导者 Sinicrope 乐观地认为，空间多元组学将有助于治疗癌症，尤其是实体瘤。

与此同时，Mund 和他的同事在他们的深度视觉蛋白质组学技术的支持下于 2023 年创立了一家名为 OmicVision 的公司，目的是减少执行起来的费力和复杂性。通过改进人工智能图像分析，蒙德希望降低深度视觉蛋白质组学的成本，并使该技术得到更广泛的应用。 “我们的使命实际上是推动变革，”他说。

自开始研究空间多组学五年以来，诺德曼仍然对其潜力感到兴奋。 “你会得到一幅全新的图景，对组织内的分子信息有全新的理解，”他说。 “它为我们提供了如何诊断、理解和治疗它们的新想法。”