淋巴系统对我们健康的非凡影响

我把冰冷的玉擀面杖放在颧骨下，轻轻地滑到脸的边缘。说实话，我感觉有点像一块糕点。但我的奶奶向我保证，我正在从事一种严肃的中国传统练习，它会让我的皮肤焕发光彩，脸不那么浮肿。十多年后，滚脸才成为社交媒体上的下一个美容时尚——又过了几年，我才意识到它所谓的好处可能取决于淋巴系统，这是一个横跨整个身体的网络，主要由线状血管和豆状节点组成。

尽管在第一篇已知的医学科学论文中已有描述，但淋巴系统在之后的几千年里仍然是一个谜。由于极其难以捉摸且极其脆弱，因此很难研究——相比之下，红宝石红色的血液系统受到了更多的关注。 “淋巴管几乎渗透到我们身体的每一个器官，但它们在我们的组织中几乎看不见，”说 凯瑟琳·卡伦 在北卡罗来纳大学教堂山分校。直到近几十年来，由于成像技术和分子信标的进步揭示了该系统的内部运作，研究人员才开始认识到该系统在健康和疾病中发挥的深远作用。

这种日益增长的兴趣推动了一些发现，表明我们的淋巴网络可能是治疗一些主要健康状况（包括阿尔茨海默病和癌症）的秘密成分。 “在过去的 20 年里，我们经历了淋巴生物学的复兴，”卡伦说。 “利用淋巴管的强大作用来保持我们的健康将是变革性的。”

现存最早的关于这个幽灵网的记载来自于 埃及象形文字 在公元前 1600 年左右的一篇论文中，提到了颈部和腋窝的肿胀肿块——我们现在认为是淋巴结的结构。一千年后，希腊医生和哲学家希波克拉底描述了这些结构之间运行的血管，并指出节点在感染期间经常肿胀。

直到1700年代然而，我们开始将淋巴网络理解为一种废物处理系统。血管为您的组织提供含有氧气、营养物质和免疫细胞的透明黄色液体。除了滋养细胞外，它还能清除细胞的代谢废物以及受损细胞和病原体的碎片，然后排回血管系统。然而，关于 剩余 10% 的液体 在组织中，这就是淋巴管发挥作用的地方：它们收集残留物。

一旦进入淋巴管，液体就被称为淋巴液 – 源自 古罗马的淡水之神吕法（Lympha），以及古希腊的仙女（与清澈的溪流有关的生物）。淋巴流向附近的淋巴结，其中 大约有500到600个 分布在我们的全身。在那里，免疫细胞称为 吞噬细胞 吞噬掉大部分碎屑，进而激活附近的 T 细胞来识别存在的任何病原体或癌细胞。 然后，淋巴液与这些激活的 T 细胞一起穿过淋巴系统，通过心脏附近的主要导管重新进入血液。任何剩余的废物最终都会被肾脏过滤并排出体外。然而，T 细胞会继续循环，直到到达抵抗入侵者或突变细胞的部位。

大脑的免疫力

考虑到淋巴系统在免疫和废物处理中的作用，科学家们长期以来认为它与我们最重要的器官——大脑是分离的，这似乎令人惊讶。但这是有原因的。健康的免疫反应包括炎症，炎症除了对抗病原体外，还会损害我们的细胞。人们认为大脑的进化是为了避免这种附带损害。它有一种称为血脑屏障的结构，可以阻止病原体和毒素进入，并被视为“免疫特权”，这意味着它缺乏免疫细胞。因此，人们认为不需要淋巴系统的免疫服务，并且循环脑液被认为通过 非淋巴途径，包括沿着通往鼻子淋巴管的神经的空间。

这种想法意味着，在 1700 年代末，当解剖学家保罗·马斯卡尼 (Paolo Mascagni) 向尸体注射汞时，发现了银色的树枝，他声称这是 与大脑相邻的淋巴管，他没有被认真对待。两个多世纪后，两项开创性的研究才颠覆了科学共识。 2015年， 卡里·阿利塔洛 芬兰赫尔辛基大学的芬兰赫尔辛基大学教授和他的团队在探索 T 细胞如何在大脑中移动时取得了令人惊讶的发现，我们现在知道大脑中有许多免疫细胞。他们注意到用荧光绿色标记标记的细胞， 在硬脑膜中排列成血管状，三层膜中的最外层（统称为脑膜），楔入大脑表面和头骨之间。

经过仔细观察，研究小组发现这些结构具有淋巴管的所有特征，并将液体排入颈部所谓的颈淋巴结。仅仅两周后， 乔纳森·基普尼斯 密苏里州圣路易斯华盛顿大学和他的同事 报告发现同一网络，这次使用的是经过基因改造的小鼠，使其具有荧光淋巴管。 “对于整个领域来说，这是一个灵光一现的时刻，”说 桑德罗·达·梅斯基塔 在佛罗里达州杰克逊维尔的梅奥诊所工作，他没有参与这两项研究。
2017 年，Kipnis 团队证实 人类也有这种脑膜淋巴网络。很快，一个 啮齿动物研究浪潮 结果表明，随着年龄的增长，血管变得更细、更短、数量更少。这种退化减慢了大脑液体排出的速度，加剧了认知能力的下降。 “衰老会导致这些血管退化，”Da Mesquita 说。 “在一只非常老的老鼠中，排出大脑的淋巴系统非常受损，这更有趣，因为在大多数外周组织中你看不到这一点。 [so much]”。

至关重要的是，扭转这种下降带来了认知上的好处。例如，Da Mesquita 和 Kipnis 向年老小鼠的大脑注射了一种名为 VEGFC 的蛋白质的遗传密码，这种蛋白质可以扩张淋巴管。这 促进脑液的排出 通过脑膜淋巴管，增强动物在记忆和学习测试中的表现。同样的方法部分逆转了患有阿尔茨海默病（最常见的痴呆症）的小鼠的认知能力下降。它似乎通过促进有毒形式的β-淀粉样蛋白的清除来发挥作用，β-淀粉样蛋白是一种与这种情况有关的蛋白质。

这些发现促使科学家们想知道淋巴衰老是否也会损害人们的认知。很早就有迹象表明确实如此。在今年早些时候的一项研究中， 萨罗什·伊拉尼 在梅奥诊所，Da Mesquita 和同事分析了从 25 名年龄在 22 岁至 84 岁之间、未患有神经退行性疾病的人的颈部淋巴结中提取的淋巴液。他们发现，tau 蛋白（一种与阿尔茨海默病相关的蛋白质）的水平似乎 淋巴结随着年龄的增长而减少。伊拉尼说，这表明与年龄相关的衰老 脑膜淋巴管 可能会降低它们排出和过滤有问题的蛋白质的能力，因此它们会在大脑中积聚，从而可能导致痴呆等神经退行性疾病。

“其中一些疾病，至少在某些情况下，甚至可能是由淋巴管变性引发或部分引发的，”伊拉尼说。达梅斯基塔警告说，需要涉及数千人的更大规模的研究来验证这种潜在的联系。然而，这些早期发现暗示了一种诱人的可能性。 “这是一个很大的治疗角度，”伊拉尼说。 “我们能否通过思考如何改善大脑的淋巴引流来治疗痴呆症？”
事实上，一些研究人员已经在追求这个想法。在五月份的一项研究中， 胡蓉 中国陆军军医大学的 Dr. 及其同事招募了 26 名阿尔茨海默病患者，对他们的颈部淋巴管进行手术，以促进大脑中液体的排出。一个月后，参与者 在记忆力、注意力和语言测试中表现稍好，大约 60% 的护理人员注意到了这些改进。但该研究规模较小，缺乏未接受手术的阿尔茨海默氏症参与者对照组，而且手术具有高度侵入性。

面部焕发活力按摩

为了寻找更简单的方法， 高永高 韩国高级科学技术学院的博士和他的同事最近发现，以非常特定的方式轻轻按摩面部和颈部周围的淋巴管可以 促进脑液引流 年老小鼠的水平达到年轻小鼠的水平。研究人员没有评估这如何影响动物的认知能力，但他们计划探索该技术是否可以提高患有阿尔茨海默病特征的小鼠的这种能力。

癌症是利用脑膜淋巴系统可以提供帮助的另一个关键领域。了解 2015 年的发现后， 宋艾瑞克 耶鲁大学的 Dr. 和他的同事想知道 VEGFC 方法是否可以增强对胶质母细胞瘤（最致命的脑癌形式）的免疫反应。为了验证这个想法，他们将 VEGFC 的遗传密码注射到患有这种肿瘤的小鼠大脑中，同时注射了一种名为抗 PD-1 的免疫疗法。对照组仅注射抗 PD-1 药物和不影响淋巴系统的荧光蛋白的遗传密码。三个月后，大约 后一组小鼠中有 20% 存活下来。在前者中，这个数字是 80%——在某些情况下，他们的肿瘤完全消失了。 “我们欣喜若狂，”宋说。

进一步的分析表明，这种治疗的作用可能是通过增强癌症蛋白通过脑膜淋巴管排入颈部淋巴结，增强杀癌T细胞的激活，然后迁移到大脑中，宋说。这还不是全部。在最初的肿瘤中幸存下来的小鼠也能够抵抗随后注射的脑癌细胞，这表明这种治疗产生了持久的免疫力。

但 VEGFC 方法存在一个问题。它还可以促进血管生长，从而帮助肿瘤扩散到远处。为了解决这个问题，宋和他在生物技术初创公司的同事 罗生物 开发出 VEGFC 的改良版本，仅作用于淋巴管。他们现在正在非人类灵长类动物中测试其安全性，并希望针对一系列疾病进行试验，包括人类脑癌和痴呆症。

新的癌症疗法

淋巴疗法也可以治疗脑以外的癌症。 娜塔莉·利文斯顿 马萨诸塞州总医院和她的同事们开发出了注射剂 人工淋巴结 增强小鼠针对肿瘤的免疫反应。该方法包括从小鼠体内提取 T 细胞，并将其与含有多种蛋白质混合物的凝胶混合，这些蛋白质混合物可激活 T 细胞以消灭癌症。然后将这种混合物注射回小鼠体内，形成一个杀癌 T 细胞工厂——人工淋巴结。 “利文斯顿说：“它的直径约为半厘米，形状就像皮肤下的一个小蚊虫叮咬。”与安慰剂植入相比，这种手术几乎使小鼠结肠肿瘤的大小减少了一半，并且提高了存活率。而且它对对抗最致命的皮肤癌黑色素瘤也同样有效。

然而，淋巴治疗并不止于此。其他研究人员正在利用淋巴结 培养器官移植。该方法涉及将供体器官的细胞植入衰竭器官附近的淋巴结。在淋巴系统丰富的血液供应的滋养下，细胞生长成一个微型器官，最终取代淋巴结并补充受损的组织。 “事实证明，淋巴系统和淋巴结对于各种组织类型来说都是非常有效的生物反应器，”说 迈克尔·赫福德，首席执行官 溶源作用

在小鼠实验中，他的团队表明，这种微型器官可以减轻肝脏疾病和肾脏疾病的症状，以及胰腺受损的 1 型糖尿病的症状。赫福德说，身体可以承受失去一个淋巴结的损失，而淋巴系统的其余部分不受影响，因此该技术似乎不会引起任何副作用。他的团队目前正在 12 名患有终末期肝病的患者身上试验这种方法，其中 4 人现已接受了植入物。结果应该会在未来两年内公布。

很明显，淋巴生物学在治疗疾病方面具有巨大且令人兴奋的潜力。但还有很多我们不明白的地方。一个关键问题是全身淋巴管的差异程度。在一项尚未发表的研究中，卡隆正在探索与八个器官（包括肺、肝脏和心脏）相关的淋巴管之间的基因活性如何变化。这是第一个比较研究。 “之前的研究只关注一个器官的基因表达谱，”卡伦说。 “我们发现了许多非常有趣的差异，这些差异真正强调了全身淋巴管的不同。”
在另一项正在进行的研究中，卡隆正在生成一系列淋巴管上的蛋白质受体，这些受体是药物的潜在目标。这可能揭示操纵淋巴系统的新方法——甚至可能揭示现有治疗方法以前未知的工作方式。 “很多药物可能会作用于淋巴管，但我们只是不知道，”卡伦说。为了支持这一想法，她的团队最近表明，许多 偏头痛药物促进引流 脑液通过脑膜淋巴管。 “当你想到我们需要了解多少关于这个未被充分研究的血管系统时，这真是令人惊叹，它对于保持我们的健康至关重要，”她说。

所有这些可能会让您想知道流行的“淋巴引流”做法是否真的有效。这里的消息就不那么乐观了。诚然，翻脸可以通过增加液体排出来暂时使下巴轮廓变得锐利，但几乎没有高质量的证据支持诸如减少炎症或去除脂肪团等健康主张。因此，尽管我对自己的淋巴系统感到惊叹，但我不会在早上的例行公事中加入玉擀面杖。对不起，奶奶！