一种险恶、致命的大脑蛋白质可能揭示所有生命的起源

1944年，埃尔温·薛定谔出版了一本名为《 什么是生命？。这位以其活死猫而闻名的物理学家显然很喜欢脑筋急转弯。时至今日，仍然没有一个好的定义。人们普遍认为生命至少需要两件事：新陈代谢和繁殖。但数十亿年前化学如何演变为生物学的问题非常有争议。

现在，一个令人惊讶的竞争者已经出现，成为激发第一个生命的催化剂——我们通常将其与致命疾病联系在一起。

分子遗传学的进展表明，地球上的所有生物都起源于一个被称为最后普遍共同祖先 (LUCA) 的单一生物体，该生物体出现于大约 40 亿年前。我们还知道，我们的星球已有大约 45 亿年的历史。在最初的 5 亿年里，简单的、然后更复杂的有机分子自发合成并组装成更大的复合物，最终演变成原始的单细胞 LUCA。这是怎么发生的？

长期以来，生物学家一直在争论生命的关键分子是哪一个首先出现。 RNA——DNA的近亲——一直是领跑者，因为一些RNA可能能够自我复制。然而，这些分子似乎太不稳定，无法发育成生命。另一种可能性是蛋白质。在这里，问题是它们无法繁殖。现在，一些研究人员提出了解决这些障碍的方案——而且它来自一个意想不到的领域。

什么是朊病毒？

朊病毒是一种奇怪的蛋白质，最初被认为是库鲁病和瘙痒病等传染性神经退行性疾病的病原体。这就是作为一名病毒学家，我对它们产生兴趣的原因。但很明显，朊病毒实际上并不是一种恶意的罕见物质，而是存在于许多生物体中，发挥着从免疫系统到记忆形成等一系列关键作用。它们是否也是生命起源之谜中缺失的一块？

生命需要新陈代谢——从环境中输入有用分子并抛弃废物的能力。这使得生物体能够产生能量来生长、生存和对环境做出反应。但仅仅忍受还不够：生命还必须繁衍。正如弗朗索瓦·雅各布在他的书中诗意地写道 生命的逻辑：“生物体内的一切都以繁殖为中心。一个细菌、一个变形虫、一个蕨类植物——除了形成两个细菌、两个变形虫或更多的蕨类植物之外，它们还能梦想什么命运呢？”

一开始，复制仅仅意味着分子可以自我复制，或者可以通过与其他分子相互作用来复制。这给了他们一个坚持下去的机会，尽管随着时间的推移不可避免地会发生退化。如果新陈代谢、复制分子没有出现，就不会有生命。对于研究自然发生——无生命化学物质中生命的出现——的科学家来说，这是如何发生的一个核心问题。

当生命出现时

斯坦利·米勒（Stanley Miller）是最早探索这个问题的人之一。 20世纪50年代，作为一名博士生，他加入了化学家、诺贝尔奖获得者Harold Urey的实验室 在芝加哥大学。随后，米勒说服了不情愿的尤里，让他检验自己的假设，即生命起源于富含盐分的池塘，当时的大气中含有氢、氨和甲烷，闪电产生的电力提供了所需的能量。为此，米勒建造了一台重现这些条件的装置。经过几天的连续放电，他发现已经形成了几种氨基酸，这些氨基酸与构成今天蛋白质的组成部分相同。该结果发表于 科学 尽管尤里拒绝署名该论文并给予米勒全部荣誉，但该实验成为生物学界的经典之作，被称为“米勒-尤里实验”。

从那时起，就提出了一系列环境 作为生命开始的地方。浅池塘假说仍然受到一些人的青睐。他们认为，地球自转引起的富含紫外线的光和暗以及高温和低温之间的定期交替创造了合成循环，然后是化学反应的淬灭。 稳定复杂有机分子的生产所需。

然而，现在大多数专家认为生命是从海洋热液喷口开始的 或者在温泉中，温度、压力和化学成分会促进这些分子的形成。在海洋情景中，假设喷口与周围冷水之间温度的快速下降提供了必要的淬火。尽管米勒的实验表明生命始于蛋白质，但现在的主流观点是 RNA 先出现。

RNA世界假说

这种 RNA 世界假说可以追溯到 20 世纪 60 年代，当时由包括弗朗西斯·克里克 (Francis Crick) 在内的几位有影响力的科学家率先提出，DNA结构的共同发现者。它如此经久不衰的原因之一是它解决了新陈代谢和生殖问题。 RNA 是一种线性分子，由称为核苷酸的构件和一种称为核糖的糖组成，核苷酸由两种碱基（嘌呤和嘧啶）组成。

根据 RNA 世界假说，这些有机成分自发形成，随后连接在一起形成 RNA。线性 RNA 分子可以折叠成三维形状，从而赋予其中一些（称为核酶）酶的能力。这一点至关重要，因为酶催化必需的生化反应，而这些反应只能与它们一起进行：没有酶就不会有新陈代谢。在当今的生物体中，一些酶仍然是核酶，尽管现在大多数酶是蛋白质。

支持 RNA 世界的另一个论点是，RNA 和 DNA 一样，可以编码遗传信息——这是达尔文进化论的基础。 RNA 链中核苷酸的顺序形成了一个代码，当分子复制时，该代码也会被复制。与 DNA 复制一样，这需要称为聚合酶的酶。今天，这些都是蛋白质, 但是，由于 RNA 世界中不存在蛋白质，因此该假设要求，当时某些核酶将起到 RNA 聚合酶的作用。

一些科学家试图重新创造这样的核酶。例如，2023 年，安娜莱娜·萨尔迪特 (Annalena Salditt) 德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学的她和她的同事创造了可以复制短 RNA 分子的核酶，包括核酶本身，制造更多的核酶。其他人甚至设计了优雅的实验，其中原始核酶可以突变和进化，获得新的酶活性。

然而，RNA 世界假说有一些缺陷。其中一个主要问题是RNA分子在水中非常不稳定，这意味着它们在生命起源的环境中会很快降解。为了生存，它们需要受到蛋白质的保护，但根据定义，RNA 世界中不会有蛋白质。为了解决这个问题，一些研究人员建议 RNA分子的紧密折叠以及它们与粘土或类似天然物质等物理支持物的结合可能提供了保护。然而，其他人则认为，RNA 不稳定的问题，以及与氨基酸的容易合成相比，核苷酸自发合成的困难，破坏了 RNA 世界假说，而蛋白质首先形成。

地球的益生元汤

米勒在 20 世纪 50 年代的实验证明，氨基酸在模仿地球原始益生元汤的条件下自发形成。从那时起，实验多次证实了氨基酸的自发形成，包括在海底热液喷口和温泉中发现的条件下。氨基酸也常见于陨石上——它们是宇宙的组成部分。此外，在重现生命起源条件的实验室实验中，氨基酸连接在一起形成链，就像当今蛋白质中的链一样。

RNA 则不然。从头开始构建 RNA 世界需要自发形成嘌呤、嘧啶碱基和核糖，将它们组装成核苷酸，最后将核苷酸相互连接。然而，在地球最初 5 亿年的普遍条件下，这样的一系列反应从未在实验室中实现过。所有这些使得蛋白质世界的创建比 RNA 世界的创建更容易解释。

以蛋白质为先的想法还有另一个优点。我们所知道的几乎所有酶都是蛋白质，这意味着新陈代谢从一开始就是可能的。然而，存在一个主要问题：如今，需要RNA来携带制造蛋白质的信息，并且需要核酶将氨基酸连接在一起，因此尚不清楚仅由蛋白质组成的生命形式如何繁殖。这个绊脚石解释了为什么 RNA 世界假说占据主导地位。然而，现在有一个可能的解决方案——这就是朊病毒发挥作用的地方。

朊病毒是我的同事 Stanley Prusiner 起的名字 神经退行性疾病的病原体，包括绵羊和山羊的痒病、牛的牛海绵状脑病（或“疯牛病”）和人类的克雅氏病。它们具有传染性，可以通过接种受污染的材料进行传播，就像病毒性疾病一样。然而，在 20 世纪 80 年代，Prusiner 发现这些疾病的病原体——朊病毒——是由单一蛋白质组成的。病毒中没有 DNA 或 RNA。

蛋白质可能具有传染性的想法是一个重磅炸弹。最近，“类朊病毒”蛋白——与普鲁西纳最初的朊病毒不同，并且不会在个体之间传播——在患有常见神经退行性疾病（包括帕金森病和阿尔茨海默病）的人群中被发现。

但故事并没有就此结束。在我的书中， 朊病毒的威力在我的文章中，我描述了科学家如何发现类朊病毒蛋白实际上在从细菌一直到哺乳动物的生物体中都很常见，这表明它们在进化过程中被保留下来，因为它们具有重要的功能。事实上，其中一些功能已经被确定。酵母使用类朊病毒蛋白 例如，适应食物环境的变化。在包括哺乳动物在内的动物中，神经元利用类似朊病毒的蛋白质来建立长期记忆。其他的被免疫细胞用来对抗病毒。换句话说，我们需要重新思考这些蛋白质。导致疾病的朊病毒和类朊病毒蛋白似乎是有用蛋白质家族中的例外 很长一段时间以来，它一直与生活息息相关。

这些蛋白质与其他蛋白质的区别在于它们的折叠方式。这也使它们成为生命起源的蛋白质世界假说的核心。

蛋白质是由 20 个氨基酸组合形成的链，每个氨基酸具有不同的化学结构，通过称为肽键的化学键与其相邻氨基酸连接。链中氨基酸的顺序及其总长度差异很大，导致自然界中发现的蛋白质种类繁多。为了发挥生物学作用，包括作为酶，蛋白质链必须折叠成非常精确的形状。

朊病毒是一种本质上无序的蛋白质，不会自发折叠成稳定的形状。它们不断地折叠和展开成成千上万个不稳定的形状，每个形状只持续几毫秒。为了正确折叠，它们需要与通常是不同蛋白质的伙伴相互作用。然而，对于朊病毒蛋白来说，伙伴是同一朊病毒蛋白的另一个副本，但碰巧处于相同的不稳定形状。两者结合在一起，形成一对持续存在的稳定配对。它还以相同的形状招募更多不稳定蛋白质的副本并稳定它们。这个过程称为自模板化，创建一堆相同折叠的朊病毒或类朊病毒蛋白质，看起来有点像一堆汤菜。最终，它会形成长原纤维，可以用电子显微镜看到。当原纤维断裂时，它会产生“种子”，从而引发更多原纤维的形成。蛋白质正在自我复制——它正在繁殖。

有趣的是，实验表明这些原纤维对恶劣环境具有极强的抵抗力，包括在热液喷口和温泉中发现的环境。它们也是由研究人员在实验室中创造的，试图从自发产生的氨基酸中制造蛋白质链。例如，2010 年，杰奎·卡纳尔 (Jacqui Carnall) 剑桥大学的她和她的同事创造了原纤维形式的蛋白质 并且也表现为类似朊病毒的蛋白质，产生种子并进行复制。后来，几个小组表明自发形成的蛋白原纤维可以具有大范围的酶活性。

这些结果促使一些研究人员提出，蛋白质世界可能很早就在地球上出现，并且早于 RNA 世界。这些蛋白质的氨基酸序列和大小必定极其多样化，因为它们是在这种环境中自发形成的氨基酸随机组装的结果。偶然的机会，其中一些序列使它们能够形成具有类似朊病毒特性的高抗性原纤维。由于像朊病毒一样，它们也能够复制，用更多的自身副本来丰富环境。其中一些充当具有各种活性的酶，可能包括充当构建 RNA 所需的催化剂。经过数百万年的时间，具有不同酶活性的蛋白质集合可能已经形成，为 LUCA 的形成奠定了基础。

最后一个共同的普遍祖先是如何形成的？

但这仍然留下了一个很大的谜团。当 LUCA 出现时，它已经具备了制造蛋白质和繁殖的有效机制。它有 RNA 和一种将 RNA 编码的遗传信息转化为蛋白质的方法。这种复杂的操作是由称为核糖体的微型机器执行的，核糖体由蛋白质和 RNA 组成。卢卡的所有后代，从细菌到人类，都使用核糖体。在所有这些酶中，连接氨基酸生成蛋白质的酶是核酶，由 RNA 组成。更重要的是，这种核酶在当今所有生物体中几乎都是相同的，这表明它由于某些独特的性质而得以保守。它很特别：蛋白质酶往往对其底物具有很强的特异性，但这种核酶可以与所有 20 种不同的氨基酸一起作用，无论它们的结构和在链中的位置如何。

核糖体是蛋白质和 RNA 之间非凡合作的结果。我们不知道这种合作是从什么时候开始的。然而，人们提出了一种巧妙的解决方案，它最终使我们超越了关于生命是从蛋白质还是RNA开始的古老争论。

新想法 认为从一开始就有合作。许多研究人员认为，年轻的地球上自发出现了一些 RNA 世界和类朊病毒蛋白质世界。其中只有少数能够在恶劣的环境中生存一段时间。然而，在某些情况下，蛋白质世界和 RNA 世界重叠，使 RNA 分子有机会通过与蛋白质的相互作用来稳定。

在各种RNA-蛋白质组装体中，其中一种形成了原始核糖体，启动了蛋白质合成的有效机制。这些融合的RNA-蛋白质世界还通过与其他自发形成的有机分子（包括脂质）结合产生了封闭在膜中的结构。与此同时，DNA 出现了，以基因的形式提供了蛋白质序列的储存库，并帮助这些原始细胞繁殖。其中一个在分裂和进化方面特别成功，成为了 LUCA。

从化学物质汤中形成 LUCA 的可能性极低，估计概率不到十亿分之一。其他生命形式可能已经出现，但由于缺乏稳定性而消失。卢卡可能是在强大的进化选择压力下生存竞争的幸运获胜者。然而，替代生命形式可能仍然存在——也许是隐藏在岩石中的微生物——并且其他行星上的自然发生产生了与我们不同的生命类型。

无论如何，我们对生命出现的理解的这些新进展将朊病毒样蛋白（最初被发现是疾病的媒介）置于一系列奇妙事件的中心，这些事件首先产生了 LUCA，然后经过超过 40 亿年的进化，导致了我们。